生物学——医学中的新兴边缘学科-中国演讲网

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　　我们时常见到，部分人群对某些病原体易感，有些人对某些物质过敏，一般被看作体质不佳。在临床实践中，发生癌变的几率对不同人群来说也不一样，现在被认为机体组织器官的发育有密切相关。因此，作为医务工作者，我们应该掌握人体发生、发展和成熟及衰老的生理特点，了解人类疾病发生、发展与发育中遗传和环境因素的关系。这样有利于疾病的正确诊断和及时治疗。（亲爱的客户朋友您好！您正在浏览的文章是由我站编辑人员为您搜集整理的范文，仅供您参考。如果你有相关的写作需要请与我们业务经理王老师联系：13220535006 在线客服QQ：316327876  您的满意是我们永恒的追求：中国演讲网www.yanjiangwang.com。）
　　人体发育是由单细胞的受精卵逐步演变成由多种组织、多个器官和系统构成的有机体的复杂过程。人体发育的过程是受精卵的基冈组按照一定的时空顺f序选择性表达调控的。它涉及多种细胞的聚集与相互作用，细胞的增殖与凋亡，决定与分化、人体许多疾病，特别是一磐重大疾病属于细胞、组织、器官缺陷性疾病与发育过程密切相关；另一方面，生命科学研究和生物技术的快速进展，使人类有能力在一定程度上于预甚至驾驭动物和人体的发育过程，从而有效地治疗疾病，促进人类健康。所以，我们从事医疗事业的人们有必要学习和研究发育生物学，因此也就有了医学发育生物学。
　　何谓医学发育生物学胚胎是新生命的开始。受精卵又是胚胎发育的起点。通过细胞增殖、分化及形态发生，逐渐演变成为具有特定形态的胎儿而从母体降生。人体内的各种细胞只能在细胞群体内生存，并不像单细胞原生生物一样具有自主性。在巨大的多细胞有机体中，由于细胞核内基因在特定时间的开启和关闭，指导细胞定时和定向地在形态和功能上发生分化，从而担负起各自的责任，共同构成多细胞、多结构的组织和器官。
　　医学发育生物学就是从发育生物学的角度研究人体组织和器官形成过程中细胞增殖和分化的时间性、空间性和方向性以及对自身和其他细胞形态和功能的影响，进而探寻发育相关疾病的成因以及防冶的方法和途径。
　　医学发育学的研究内容发育生物学是由于细胞生物学、遗传学、生物化学及分子生物学等生命科学的发展和与胚胎学的相互渗透而形成的一门学科。它主要以细胞生物学、生物化学和分子生物学技术为基础，以胚胎形成、发展、成熟以及机体成长和衰老为主线，探讨基因及产物对细胞增殖、分化和凋亡的调节，阐明机体形态和功能变化的机制。
　　医学发育生物学研究的主要对象是人体。一方面，它从发育生物学的角度研究人体从受精卵到成熟胎儿以及人体从小到大、从新生到衰老过程中的形态和功能的变化。一个受精卵如何通过一系列的细胞生长、分裂、增殖和分化生成具有形态各异和分工明确的不同细胞？这些细胞如何相互影响和协同作用构成不同组织和器官以及整个机体？机体组织器官损伤修复和机能补偿以及机体衰老的细胞和分子基础是什么这是医学发育生物学研究的重要任务。另一方面，它还探讨影响人体发育的各种因素以及异常发育与疾病的关系。人们常说的“病因”有两种，一种是致病的遗传冈素，如染色体易位、缺失，基因突变、重组等遗传物质的改变，一种是致病的环境冈素，如生物、物理、化学因子对机体细胞结构和功能的影响。然而，异常发育相关的疾病则是在机体发育过程中各类不良影响因素作用于增殖分化阶段的细胞，使细胞内基冈转录和蛋白表达在时相和剂量上产生偏差，导致机体器官和组织形态和功能的异常（如先天性心脏病、畸胎瘤等）或潜在隐患（如成瘤能力）。所以，医学发育生物学在疾病研究上综合了遗传和环境两方面的因素，更能切合实际地了解疾病的病因。
　　医学发育生物学的研究内容主要包括：
　　1早期胚胎细胞决定与基因调控细胞分化的决定是指细胞在出现特有形态结构、生理功能和生化特性前所发生的细胞分化方向的内在变化过程。目前的研究表明：细胞决定受细胞内形态形成的决定子所控制，这些决定子存在于细胞质中，随着细胞的分裂，决定子被分配到不同的细胞中，决定了细胞的分化方向。细胞分化是胚胎细胞发育为具有特定结构、特定形态和专一功能细胞的过程，是含有相同基因库的细胞不同基因表达的结果，包括化学分化、形态分化和功能分化。研究证实一般化学分化先于形态结构分化，而形态分化先于功能分化。基因表达的调控是细胞分化的关键，如细胞分化过程中不同基冈表达受发育控制基因（development control gene）调控。pax和pou三大发育控制基因家族控制着神经系统发育。同时，发育基因的启动子分析是研究胚胎发育基因功能的有效手段，它包括基因特异调控序列、启动子（promoter）和增强子元件（enhancer element）的鉴别。胚胎发育基因转录活性的变化是细胞增殖分化的必要条件。
　　2发育中细胞增殖分化与细胞微环境在早胚发育过程中，细胞增殖分化除了基因等遗传因素外，环境因素也是十分重要的。在激素、细胞因子、细胞外基质以及毗邻细胞等的作用下，胚体内发生一系列的分于水平、亚细胞水平、细胞水平、组织水平和器官水平的变化。这种经过长期进化而建立的定点、定时、定向并有序的变化为胚体正常发育所必需。
　　这种环境因素与细胞内的基因配合，使发育成熟的人体器官具有正常外型、正常构造、正常分布、正常功能并能适应于外界生存条件。然而，在胚体发生和发展过程中，病原体（流感病毒、EB病毒等）的侵入会干预细胞正常的增殖分化，胚体出现畸形。像病毒一类的生物致畸冈子引起起始性变异通常发生在分子水平和亚细胞水平，如基因突变或缺失、染色体畸变、基因表达异常、有丝分裂异常、酶促反应障碍等。所以，我们研究正常或异常微环境对胚体发育的影响，对于保障胚胎在母体内健康发育和胎儿出生后健康生长很有必要。
　　3基因表达的时序与空间分布与细胞增殖分化目前对胚胎发育的基冈表达与细胞分化研究处于起步阶段，但取得了较大的成绩。人们已认识到在发育分化过程中，细胞增殖、分化及形态发生与演变，最终发育成为具有特定形态的胎儿，都是基因表达的结果。人们同时认识到基因表达的特点是：（1）按严格时间和空间顺序启动或关闭；（2）基因表达有其特异性，即不同细胞所表达的基因种类不同，如肾脏细胞和脑细胞虽然都从受精卵发育而来，含有相同的基因，但这二种细胞中的基因表达却差别很大；（3）基因表达可出现交叉性，即同一基因家族基因的成员可在不同组织细胞内表达；（4）组织细胞不同功能状态时基因呈不同表达状态，但其表达状态与组织细胞分化及形态发生过程基本一致。
　　4器官发生和成熟人体器官发育各自都有特定的规律，其体现在发生的先后次序、发展过程中的形态变化和分子机制以及结构与功能的关联上。同时，器官发育与疾病、器官损伤与修复以及器官手术（如肝、胃部分切除等）后形态和功能的恢复也是医学发育生物学研究的要点。值得注意的是，器官形成中形态的变化是基于功能的要求。譬如，胎儿手脚发生初期的形态为鸭蹼状，随着功能的建立。手指和脚趾间的组织发生程序性死亡并逐渐形成分开的五指（趾）；再者，肝部分切除一段时间后，剩余的肝组织增殖至正常大小的肝脏而终止分裂，这里面除了肝细胞基因激活和形态生成素（morpho—的浓度等因素影响外，重要的还是机体对肝脏功能的要求所致。
　　5细胞和组织工程细胞工程是用人工方法对细胞成分进行加减和更替而获得所需的功能细胞。生殖细胞工程是通过显微注射等人t受精方法获得受精卵。无性繁殖技术是指将体细胞的胞核移植到去核卵细胞内，通过细胞培养、胚胎移植等技术培育新个体。该技术己取得突破性进展。如1997年先后在国内外繁殖出无性繁殖的猴、羊和小鼠等。1998年2月无性繁殖的良种奶牛在美国出生。通过研究也证实了哺乳类细胞核的全能性。另外，现在研究巾普遍使用的基因敲除技术和干细胞驯化技术都是细胞工程的研究范畴。
　　组织工程技术是应用工程学及生命科学原理和方法，研究哺乳动物正常组织或病理组织结构和功能的关系，开发对器官和组织功能有保存、维持、提高作用的生物学替代物的科学。其内容包括：多能干细胞扩增和分化诱导以及定向千细胞分离和培养；天然或人工合成细胞外基质；具有组织器官结构形态和功能，可移植的聚合物结构。组织工程的研究方法是将体外培养的活细胞种植到具有一定解剖学形态的支架或模板上，待细胞成活后一起移植到动物体内，随着细胞的增殖，模板或支架逐渐被分解，新生组织则在功能与形态上近似于正常组织，利于组织的修复和置换。
　　医学发育生物学的研究热点
　　1干细胞分化胚胎发育过程中，干细胞在组织和器官的形成及发育中起着决定性的作用。即使在成人成熟的组织器官中也存在着少量干细胞（曾谓之未分化细胞），帮助组织器官的改建和修复。所以，对于人体发育、健康来说，干细胞不可或缺，受到人们广泛关注是理所当然的。
　　干细胞是一种具有自我复制能力和多向分化潜能的细胞。按分化潜能的差异，干细胞可分为多能干细胞（如胚胎于细胞，ES）、专能干细胞（如间充质干细胞，和定向下细胞（如造血祖细胞，HP）。它们处于细胞发育的不同阶段，其分化潜能随着机体的发育而受到限制，最终成为具有特殊形态和功能的细胞。在机体发育过程中，干细胞的分化与自身状态密切相关并受周围环境的控制。研究人体发育与健康的关系，获得理想的定向干细胞用于人类疾病的治疗，就必须对干细胞的分化机制加以探讨。
　　干细胞来自胚胎和成人，其分化研究包括体外研究和体内研究。
　　1.1体外分化研究当干细胞在滋养层细胞上生长成集落后，我们便可将干细胞移至另处悬浮培养。此时，部分干细胞开始分化，并与未分化的干细胞一起形成多细胞团即类胚体（embryoid bodies，EB）。然而这种分化是随意的，分化的细胞多样化，往往不为我们所需。成体下细胞分离较为闲难，且分化能力参差不齐。所以，各类干细胞的稳定和分化的人为控制都有各自的不同条件。
　　由于干细胞具有分化成多种细胞的能力，人们把它作为研究人体早期发育细胞定向发展机制的有效工具。譬如，比较某一功能基冈剔除前后ES内其他活性分子的差异以及细胞特性的改变，我们便可以了解调节组织特异功能蛋白的复杂的转录因子网络，找到与组织和细胞分化的相关分子，探索控制细胞定向分化和组织形成的手段和方法。然而，基冈剔除只能在小鼠ES中进行。我们可从中推断出人相关基因的功能特点。另外，我们给ES的培养环境中添加某一种外源性细胞因子或生长因子，就町以研究这一因子对细胞分化的影响。因此，ES是我们研究人体细胞系发育路径有效的体外系统。
　　目前，人十细胞的分化研究主要集中在多能干细胞上。有关研究方法多为环境因素对人干细胞增殖分化的影响。Erices等研究证明II。一6可诱导人骨髓源间充质干细胞（HMC）分化为成骨细胞。Delneste等研究证明7干扰素可启动人单核细胞分化为IX7细胞和巨噬细胞。Junttila等研究发现M—CSF诱导人髓母细胞分化为巨噬细胞是通过PKC信号途径来完成的。有关人干细胞分化的分子机制，有一些学者也进行了分析。Foulstone等发现成人骨骼肌干细胞的分化有赖于胰岛素样生长因子结合蛋白一3（IGFBP一3），而TNF一口则抑制该于细胞的分化。Somervaille等证实p38的活性直接影响人红系祖细胞的分化程度和生物功能。另外，成纤维细胞生长因子受体一l（FGFR一1）与cAMP一起促进人神经祖细胞的分化等等。
　　1.2体内分化研究虽然人干细胞在体外可分化为祖细胞和成熟细胞，但组织的发生和器官的形成无法实现。体内的微环境是干细胞分化的综合和实际的条件。如基膜和细胞周围基质是上皮细胞表现极性的必要条件。在正常人体胚胎发育过程中，组织和器官的形成除了干细胞的不断分化外，复杂的上皮一间充质细胞转型十分重要。
　　由于体内千细胞分化较体外完全而准确，人们越来越倾向于把干细胞移入小鼠胚胎和成体中进行分化研究。
　　年，Dekel等将人胚肾干细胞种植小鼠体内，周后能在种植区发生肾小体并生存尿液。这标志着干细胞在体内相适应的微环境下具有细胞替代能力。同时，Spees等将人MS与热处理的小气道上皮细胞一起作用，发现其很快分化成上皮样细胞并呈单层细胞生长。免疫组化和微阵分析证实分化细胞能表达正常小气道上皮细胞所具有的功能蛋白。该研究表明，干细胞可用于受伤上皮细胞的结构和功能修复。
　　由于成体干细胞取自患者，分离和分化成相应所需细胞可直接用于患者疾病的治疗。因此。成体干细胞的分离纯化和增殖分化能力一直受到关注。人们发现造血干细胞纯化后静脉注射入小鼠可在肝脏分化为具有功能的肝细胞，说明干细胞所处微环境是其分化的重要因素。这里就出现了一个跨分化（transdifferenti—的问题，如Badorff等也证实了成人内皮祖细胞可分化成具有收缩功能的心肌细胞，看来成体干细胞可根据机体的需要确定分化方向。
　　2治疗性克隆人们用细胞核移植技术将体细胞核转移到去核卵细胞中，培养形成的囊胚内出现一群细胞（内细胞群，。这种细胞在体外培养可成团生长即为干细胞克隆，诱导分化（细胞、组织或器官）后移植到病人体内以治疗疾病。人们谓之“治疗性克隆”。与此相对应的“生殖性克隆”，是用上述无性繁殖的手段制造出与体细胞的供体遗传完全相同的动物或人。两者的区别在于，前者是为了获取干细胞，而后者是为了获取新的生命个体。
　　在体细胞克隆技术出现之前，科学家只能通过流产、死产或人工授精的人类胚胎获取干细胞进行研究。
　　克隆羊多利的问世，意味着人们可以通过体细胞克隆出人类胚胎。因此，人胚胎于细胞（hES）的研究引发了伦理、道德、宗教、法律等方面的激烈争议。hES研究在许多国家都受到限制。然而，1998年11月美国威斯康星大学等机构的科学家从人类胚胎组织分离培育出细胞的突破性进展引起了各国科学家的关注，年被美国《科学》杂志评为当年世界十大科学成就之首。这是囚为治疗性克隆研究可使病人获得所需的移植组织器官。届时，血细胞、脑细胞、骨骼和内脏器官都可被替换。这给患白血病、帕金森病、心脏病和再生障碍性疾病的患者带来生的希望，为人类健康作出。贡献。
　　年月，黄禹锡通过成体细胞核移植技术，成功建立了全能性的胚胎干细胞系SCNT—hE孓l。
　　年5月19.纽*斯尔大学的斯托伊科维奇和纽卡斯尔国家生殖医学中心默多克领导的研究小组克隆的例人类胚胎存活3 d，1例存活5 d。他们从1l位妇女提取了36个卵细胞，抽出卵细胞核，从I型糖尿病人分离细胞并抽出基因物质，植入去核后的卵细胞，几天后分裂增殖。他们提取了带有糖尿病基因缺陷的干细胞，用于研究基因缺陷引起病变的机制，通过DNA酶解图谱分析证明核移植成功，同时病变基闪得以修复。
　　不可忽视的是，人类细胞核移植的研究目前仍面临着很多难题。受体细胞一人卵母细胞来源有限，一方面应用人类卵母细胞有道德争议，另一方面捐赠者稀少；在早胚发育过程中胞质与核不匹配时会使正常发育中断，这是否影响核移植后hES细胞的衍化过程尚未可知；核移植后，成体细胞核基因组如何重排，是否会编码异常蛋白；ES细胞分化的诱导和靶方向如何准确控制；ES细胞增殖的控制；小鼠“滋养细胞”营养人体干细胞易于造成动物细胞污染；把干细胞诱导培养成专一、成熟的细胞和组织，在近期还很难做到。
　　3发育中的细胞转型上皮细胞与问充质细胞问的相互转变是胚体形成过程中组织形态发生和器官重建的不可缺少的生理活动。这种转型过程受到钙黏蛋白介导的细胞问黏附、生长l夭|子和细胞外基质成分的调节。上皮细胞的极性及细胞间的紧密黏附由细胞膜两侧的特殊黏附连接装置完成，如肌动蛋白丝相关的黏附连接和丝与丝交联的桥粒。细胞间连接主要由一种非常苇要的跨膜糖蛋白E一钙黏蛋白（E—cadherins）介导，它的细胞外区与钙离子结合后邻近细胞问发生同嗜性黏着；它的细胞内区与一组蛋白相连。囚它们之间相互交连，所以这类蛋白质统称为连环蛋白（catenin）。这样，钙黏蛋白聚簇、钙黏蛋n／连环蛋自复合体形成以及与肌动蛋[j细胞骨架的反应是细胞问建立稳定连接的必不可少的环节。
　　3.1 细胞转型与胚胎发育细胞转型最早被发育生物学家用来描述在胚胎发育过程中某些特定部位的上皮细胞所发生的形态学改变，使其在生物学上更适合侵袭转移。例如在胚胎期器官形成的过程中，上皮细胞变得类似于成纤维细胞，从而具有了强大的移动能力。细胞转型与立方上皮细胞通过下调细胞黏附相关基因（如E—cadherins）、丢失细胞之间的相互作用以及改变细胞角蛋白（细胞骨架的外形有关。同时上皮细胞也获得_r间充质细胞（成纤维细胞）具有的一些特征：伸展性的成纤维细胞样的外形，波形纤维蛋白、Snail、骨桥蛋[J的表达，这些改变导致上皮细胞在生物学特性上更具有侵袭性和移动性。研究表明，细胞转型至少从以下三方面调节着哺乳动物的胚胎发育：（1）器官形成：与原肠胚、四肢以及肺、肾、胃、心等器官的形成有关；（2）胚层分化：细胞转型与体壁内胚层和中胚层的分化，以及定形内胚层的形成有关；（3）神经系统分化：细胞转型促进rr肯神经上皮细胞向神经管嵴细胞的转化，进一步引起背神经上皮细胞向外周神经系统中的多种神经元细胞、神经胶质细胞、色素细胞以及心脏、面颊、颈部的结缔组织的分化。
　　3.2细胞转型与肿瘤在肿瘤的侵袭和演进的过程中，上皮细胞的多形性改变和去分化表现是肿瘤演进的标志。已有的大量研究证据表明，在多数肿瘤的原位已有细胞转型的发生。对乳腺癌和结肠癌的研究表明，肿瘤细胞外形的改变及其黏附性的下降或消失在肿瘤的原位侵袭和远处转移以及新的转移灶的形成过程中发挥了重要的作用。
　　某些细胞因子（如TGF213、TNF2a、MCP21、、FGF）通过旁分泌／自分泌的方式作用于正常／肿瘤上皮细胞，导致细胞转型的发生。Han等人最近发现，在皮肤癌中，TGF2p通过激活多种下游分子。进而介导了肿瘤细胞的细胞转型并可能导致丫肿瘤的侵袭转移。Ras和Src基因被认为与调控细胞转型发生的信号传导通路有关。Ras和TGF2／3的激活，被认为是前列腺癌细胞发生细胞转型的两个必须因素。
　　4肿瘤与干细胞肿瘤十细胞的发现，为肿瘤基础和临床研究开辟了一条新途径。迄今为止的数据表明，不论是IlIL癌还是实体瘤，肿瘤起始细胞都是在大量肿瘤细胞群体中仅占极少一部分的细胞亚群，但其具有显着的非对称性细胞分裂和强烈的自复制能力。第一批确定的肿瘤干细胞之一是在急性髓性白血病中，它们仅占肿瘤细胞群体的0.1～1，且具有CD34一和CD38一的标记。多发性骨髓瘤细胞系及其患者的细胞表达CDl38，而只有<5的骨髓瘤细胞群体的细胞哑群为CDl38一，就是这少数细胞在体外具有克隆能力，能成功种植到NOD／小鼠（一种易患糖尿病和结核的小鼠）模型中，而细胞无种植能力。显然，CDl38一细胞为肿瘤干细胞。目前，具有CD44、CD24和上皮特异性抗原的一种乳腺癌十细胞已被分离得到，虽然其仅占整个瘤细胞群体的2％，但已通过种植到NOD／SClD小鼠中获得证实。另外，一个推论的脑瘤干细胞也已被分离到，表面标志为CDl33，能种植到NOD／SCID小鼠并导致脑瘤表型。
　　上述已获证实存在于血癌和脑瘸等实体瘤中的少量肿瘤干细胞，对肿瘤等的基础研究和临床研究看来是一个突破，但尚属初步成就。一方面需在更多恶性肿瘤中探索，另一方面有下述问题需要研究：（1）肿瘤干细胞是从正常干细胞起源，还是从其后分化的祖细胞（progenitor cell）起源的？（2）维持肿瘤干细胞的遗传途径：干细胞在转化为肿瘤起始细胞后至少涉及两类蛋白质，即BMI一1和Wnt。RT—PCR的分析表明，敲除BMI一1基冈的小鼠致使所有造血细胞谱系（hemato—丧失。Wnt信号转导通路的突变使相关的干细胞基因处于“开启”状态，使脱磷酸化的睁联蛋白（B-catenin）积累，导致白血病或通过腺瘤性结肠息肉（APC）基阕突变诱发肠癌的发生发展。因此调控正常下细胞表型的遗传和生化通路的颠覆是维持肿瘤干细胞表型的重要原l天l，但探讨其遗传途径还有许多工作要做。（3）肿瘤干细胞的表型：人体肿瘤通常呈现甲基化的异常模式。超甲基化致使肿瘤抑制基因失活，而低甲基化义使一些基因过度表达。然而，小鼠黑素瘤的细胞核移植到去核卵并由正常代理母鼠孕育后出生的子代均为正常，说明微环境有可能重新程序化肿瘤干细胞。
　　综上所述，医学发育生物学深入研究人体组织和器官形成以及发育相关疾病的成因和寻找预防和治疗的途径和方法。其主要内容为遗传物质和环境因素对组织和器官发生、发展、成熟、衰老和死亡的影响以及基囚表达的时序与空问分布与细胞增殖分化的关系。
　　医学发育生物学与生物化学、分子生物学、医学遗传学等医学基础学科和儿科学、生殖工程学、肿瘤科学及优生优育等临床学科的密切联系，近几年来在于细胞分化、治疗性克隆、肿瘤的干细胞特性、辅助生殖和组织器官修复等方面取得了新的突破。町以预见，在不远的将来，发育乍物学在医学领域的应用十分普遍，医学发育生物学为医学事业的发展和人类健康的保障作出应有的贡献。
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